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17亿美元赌注LRRK2抑制剂治疗帕金 [复制链接]

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5月1日,DenaliTherapeutics宣布了小分子LRRK2抑制剂DNL/BIIB治疗帕金森病的I/Ib期研究的结果。研究达到了安全性和生物标志物的主要终点,为年底将DNL推进至后期临床阶段提供了证据支持。研究结果在国际帕金森病和相关疾病协会的虚拟联合会上发表。

DenaliTherapeutics是罗氏前高管在年创立的明星公司,专注于开发具有血脑屏障穿透性的药物分子,以用于治疗神经退行性疾病。DNL也算是一个明星新药分子,Biogen在年8月与DenaliTherapeutics达成协议,获得后者LRRK2项目DNL的共同开发权益,用于治疗帕金森病。此外,Biogen还获得两个项目的选择权和额外两个项目的首轮谈判权。

为此,Biogen向DenaliTherapeutics支付了5.6亿美元首付款,并进行了4.65亿美元的股权投资,未来还将基于LRRK2项目的开发进展支付11.25亿美元的里程金。两家公司将以6:4的比例共同承担LRRK2项目的全球开发成本,在美国市场按6:4共担商业化成本和分享利润,在中国按5:5共担商业化成本和分享利润。

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大最常见的神经退行性疾病,它是一种典型的运动障碍性疾病,但也包括许多非运动症状,如认知损害、睡眠障碍、精神症状和最常见的胃肠功能紊乱。

富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)的溶酶体功能的调节因子,LRRK2突变是帕金森病最常见的遗传危险因素之一。特定的LRRK2突变会增加激酶活性,导致RabGTPases磷酸化(磷酸化Rab[pRab]),继而引起溶酶体功能障碍以及帕金森病相关的病理学改变。在帕金森病患者中也观察到了与LRRK2突变状态无关的LRRK2活性和pRab增加。在帕金森病模型中,抑制LRRK2抑制可以恢复溶酶体的功能,对携带LRRK2基因突变的以及不携带LRRK2基因突变的患者均有疗效。

DNL是高选择性的具有中枢神经系统渗透性的LRRK2激酶抑制剂,DenaliTherapeutics计划开展两项针对帕金森病的晚期研究,一项是针对携带LRRK2突变的帕金森病患者,另一项是针对与LRRK2突变状态无关的帕金森病患者。

此次共有名健康志愿者参加了I期研究,名接受DNL,39名接受安慰剂),包括单次或每日1次治疗长达28天,剂量15~mg,或每日2次治疗14天,剂量不超过毫克。Ib期研究总共招募36名帕金森病患者,26名接受DNL,10名接受安慰剂),给予每日1次mg治疗,持续28天。

通过pSLRRK2和pT73Rab10检测的结果显示,在针对健康受试者以及帕金森病患者的I/Ib研究中,DNL治疗明显参与了LRRK2靶点调控及下游生物信号通路,并且可剂量依赖性地降低尿液中的溶酶体脂质BMP(溶酶体功能的生物标志物)水平,这为DNL改善溶酶体功能提供了外围证据。

两项研究的DNL治疗最长持续时间为28天,DNL在较宽的剂量范围内均显示了较好的耐受性。未报告严重不良事件。大多数健康受试者和患者的治疗相关不良事件均为轻至中度。

Biogen研究与开发执行副总裁J.AlfredW.Sandrock表示:“LRRK2是有望改变帕金森病治疗现状的新靶标,但目前尚无相关药物作为帕金森病患者的治疗选择。Denali的I/Ib期数据支持DNL是潜在的firstinclass口服疗法,可能减慢帕金森病的疾病进展。我们期待与Denali继续合作,继续确定和推进后期开发计划。”

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